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Targeted Immune Effector
cell製備技術平台
該技術平台為Adoptive cell transfer (ACT) immunotherapy的應用，主要利用患者或供者自身的免疫細胞以特定病原抗原刺激，於體外培養出辨識標靶特異抗原之淋巴細胞，製成高純度、專一辨識以及具殺傷特異病原之免疫細胞，稱之為「Targeted Immune Effector(TIE) cell therapy」，可用於治療或預防感染性疾病及癌症疾病之細胞免疫療法。此免疫細胞製劑與其他生技公司不同的地方在於除了含有專一性殺傷力之免疫細胞之外，還存有輔助型(Th1及Th2)免疫細胞及自然殺手細胞(NK
cells)，能幫助免疫反應更加完整、效能更高，而達到主動清除病原的目的。
首先自周邊血液單核細胞(PBMC)中分離淋巴細胞以及單核球細胞，其中誘導單核球細胞分化成為高效率樹突細胞(Speedy
Dendritic Cells, spDCs)，之後使之對淋巴細胞進行專一抗原呈遞，再培養成具有多種功能性之免疫細胞群，整個製程僅需兩周半即可完成，細胞並可繼續放大培養使用(如下圖)。透過spDCs的高效抗原呈遞以及短期製備，對於TIE的製程以及臨床應用上可以縮短至12∼14天即可進行細胞收取回輸。在TIE的擴增方面，細胞共同培養後於第7~10天即可回復到原先共同培養的淋巴細胞數目(3~7日內，非專一性刺激之淋巴細胞會逐漸凋亡)，共同培養下的TIE於第12日即可收取供臨床使用，第12-17日則為快速增長期，此時依據個體差異，TIE可擴增為倍數為原來之1~5.5倍不等，平均為2.04倍。
本公司已鎖定抗病毒感染、抗伺機性感染及癌症輔助治療三大方向，目前針對癌細胞、巨細胞病毒(CMV)、淋巴瘤病毒(EBV)、麴菌(Aspergillus
fumigatus)及C型肝炎病毒(HCV)等多項產品進行劑型開發及效能評估。
巨細胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)屬於人類皰疹病毒群，其感染是經常發生的，且大部份都沒有症狀，同時CMV的發生與經濟社會的發展及人口密度有極其密切的關係，已開發國家中估計約有50%至80%的健康成人為CMV陽性。對於有健康免疫系統的人而言，巨細胞病毒通常不會引致任何疾病；然而，在免疫系統受抑制或缺損的病患例如接受移殖手術患者、進行抗癌化療患者以及晚期愛滋病患者，卻會引致嚴重的疾病，如間質性肺炎、腸胃道炎、網脈炎等。
目前巨細胞病毒感染的治療，以抗病毒製劑如Ganciclovir、抗巨細胞病毒的免疫球蛋白製劑、干擾素等藥物主要，這些藥物並不能解決根本問題，往往停藥後病毒又潛伏地回升，甚至產生抗藥性或造成腎臟毒素累積，為目前治療之一大障礙；對於骨髓移植後免疫系統重建中之病患，CMV感染更成為病患死亡的重要因素。
本公司CMV-TIE初步以骨髓、腎臟、心臟、肺臟、肝臟等移植病患作為預防或治療對象，可降低經由移植物、輸血或曾經感染的再活動所引發的巨細胞病毒感染。目前本公司與北京道培醫院進行的合作病例，已獲得臨床上安全性及療效確認。
淋巴瘤是源自於淋巴細胞的異常惡化增生，通常依據腫瘤的臨床表現和病理特徵可分為何杰金氏症(Hodgkin's disease)和非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin's
lymphoma)兩大類，前者病程的發展比較緩慢，病徵有一定的規律性，治療往往都有良好的反應；後者從病理特徵可分為B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及NK/T細胞淋巴瘤三大類，按病程進展又可分慢性、惡性及高度惡性，疾病評估及治療癒後可以說相當複雜。研究顯示，在部分何杰金氏症和非何杰金淋巴瘤病患，其癌症細胞中均發現EBV(Epstein-Barr
Virus)的存在，使得EBV成為科學家致力研究的熱門對象。
EB病毒是普遍存在的第四型人類泡疹病毒，所引起一系列人類良性及惡性疾病，可以自無症狀感染、急性感染、慢性活動性感染、單核球細胞增多症、致命性噬血症候群，以及惡性病的鼻咽癌、Burkitt氏淋巴癌、何杰金氏淋巴癌、T/NK細胞淋巴癌，甚至免疫缺陷病患的淋巴細胞增生疾病。一般臨床用藥為廣泛性抗病毒藥物如Acyclovir，嚴重時亦透過化療或放療、抗體藥物等合併療法，然而治癒率依舊不高。
本公司EBV-TIE初步以病徵複雜的非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)或因復發需進行骨髓或血幹細胞移植病患作為預防或治療對象，預期能提高治癒率，而對於免疫缺陷病患的淋巴細胞增生疾病或預防EB病毒感染方面，亦逐步規劃臨床研究驗證。由於北京道培醫院進行的合作研究顯示EBV-TIE療效顯著，希望將研發成果於台灣落實，目前本公司的「Epstein-Barr virus(EBV)專一功能免疫細胞(IE)用於治療EBV相關之淋巴增生疾病(LPD)和移植後淋巴增生疾病(PTLD)人體試驗計畫案」已獲衛生署核准通過。
近年來免疫功能受損或低下的病患族群明顯增加，例如器官移植患者、惡性腫瘤患者、免疫抑制劑治療患者、愛滋病患者等，加上醫療侵入性的裝置或檢查、廣效性抗生素的使用頻率提高，使得伺機性黴菌感染的風險較過去十年有增加的趨勢，亦伴隨著相當高的死亡率。其中以念珠菌屬(Candida
species)所引起的念珠菌感染(Candidiasis)以及麴菌屬(Aspergillous species)所造成的麴菌感染(Aspergillosis)最為棘手。
目前治療全身性黴菌感染之藥物以烯類(polyene)抗黴菌藥例如Amphotericin B，及唑類(azoles)抗黴菌藥包括fluconazole及
itraconazole兩大類為主，前者主要治療嚴重且具致命性的黴菌感染，以靜脈注射給藥，易產生腎毒性副作用；後者為抑菌性的抗黴菌劑，有口服及注射劑型，副作用相對較低，同時有多項新藥亦陸續開發中。在美國，全身性黴菌感染的死亡率佔所有感染性疾病死亡率第七名，在台灣亦是醫院內部感染常見致病菌種首位，加上抗黴菌藥抗藥性的產生，市場無不期待新型抗黴菌藥的開發。
現階段治療全身性的黴菌感染療程較長，一般約為4~12週，用藥情形依疾病嚴重度、黴菌屬性、藥物特性、副作用影響等，給予單項藥物或合併用藥治療。本公司Fungi-TIE初步針對黴菌藥物治療無明顯療效之病患進行治療，預期能縮短治療期程、降低副作用並提高治癒率，而免疫功能受損或低下的病患則列為下一步臨床研究驗證的對象。現階段與北京道培醫院進行的合作研究，主要以麴菌屬(Aspergillous
species)黴菌感染治療為主，未來將持續評估Fungi-TIE臨床治療上的安全性及有效性，作為本公司中期發展的重要項目。
C型肝炎是由C型肝炎病毒(HCV)所引起，根據統計，全球約1.7億人口為C型肝炎慢性感染者，而每年約有3~4百萬個新增病患。大部份感染急性C型肝炎的病患沒有自覺症狀，僅25%有輕度黃疸、疲倦等症狀，其中約有7-8成的病人會變成慢性肝炎。以美國為例，3.9百萬個C型肝炎病患中就有2.7百萬個是慢性C型肝炎病患，而10~25%
的慢性C型肝炎患者，病情會在10到40年之內逐漸惡化，最後可能導致肝臟嚴重受損、肝硬化或肝癌。
1998年以前，干擾素（Interferon）是唯一被核准可用來治療C型肝炎病毒感染的藥物，目前則是以聚乙烯二醇化干擾素(Pegylated
Interferon)及三氮唑核(Ribavirin)之合併療法為C 型肝炎的標準治療方法。而這樣的治療常常會產生副作用，常見的副作用包括類似流行感冒的症狀、肌肉和關節疼痛、噁心、頭痛、倦怠、食慾不振、皮膚乾燥、焦慮不安和沮喪以及骨髓抑制所產生的白血球、紅血球或血小板等血球數目低下等。臨床發現，以Pegylated
Interferon合併Ribavirin治療6個月，仍有50-60%的病人無法痊癒，對這些治療無效或停藥後復發者，若再施以第二次的治療，其治癒率也僅是20-25%左右，因此各大藥廠仍積極開發高治癒率且低副作用的新藥或合併療法。
本公司HCV-TIE為辨識HCV抗原之免疫細胞製劑，為少數針對HCV開發之免疫細胞治療製劑，目前與台大醫院合作的HCV臨床前研究已經通過IRB審核，正積極展開臨床前各項試驗及數據的統計分析，同時亦與北京醫院建立醫療技術合作關係，提供細胞治療技術委託服務，初期將以治療無效或停藥後復發之C型肝炎病患作為臨床前評估收案對象，希望能加快HCV臨床試驗推動的腳步。 |
